cost-effectiveness & statins (Part 2)

 

cost-effectiveness & statins (Part 2)

對atherogenic risk來說LDL越低越好? 有可能
LDL降越低成本效益越好? 答案相反,降越低越差

因為成本代價(cost)越來越高,包括金錢上的藥價成本和安全性的副作用成本
副作用成本多數可能是statin 種類/dose related,少數可能是LDL level(<30mg/dL) related

(1)LDL下降%與endpoint relative risk reduction

Jupiter trial結果似乎特別展現了這一點,面對一群低LDL族群但baseline risk不低的族群,
若用下降的LDL數值無法解釋rosuvastatin的好處,被當作outlier,
但用下降的LDL%則可以輕易解釋

(Adv Ther. 2009 May;26(5):469-87.)

(2)對atherogenic risk的成本效益來說LDL越低越好?

若先不考慮副作用成本,statin有所謂rule of six,
也就是說用同劑型兩倍劑量相較於單倍劑量多花100%的藥價,只多降6%LDL,
例如atorvastatin 20mg 第1顆可降41%,用2顆降47%,第2顆多花100%藥價只多降6%,
第2顆邊際成本效益是原來的6%/41%=0.15
隨著劑量增加,邊際成本效益只會越來越差,
當然藥廠會直接出雙倍劑量劑型,但藥價不會訂到兩倍價格
下圖是各種statin 健保單價(103.7.25資料) 及 依照FDA資料估計%殘餘LDL 做成圖表
(除了leslipid外,其他都是各種原廠statin)
健保用藥品項網路查詢服務
http://www.nhi.gov.tw/Query/query1.aspx?menu=20&menu_id=712&WD_ID=831
Relative LDL-lowering Efficacy of Statin and Statin-based Therapies
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm

縱軸是%殘餘LDL,橫軸是每日藥價

圖中可見low potency statin leslipid具有最高邊際效益,每日每元可降5.66%LDL,
換成Zocor 20mg每天多花2.8元多降8%LDL,合每日每元可降2.86%LDL,邊際效益稍差
crestor 20mg則和crestor 10mg落在接近同一條邊際效益線上,每日每元可降0.56%LDL,
邊際效益又更差
而%LDL又反映到relative risk reduction(RRR),
而absolute risk reduction(ARR)=baseline risk x RRR
所以對於相同baseline risk的人邊際成本效益會隨著降越多LDL而降低

(3)baseline risk與成本效益

若使用同樣的statin劑型於不同baseline risk的人,
同樣的藥價由於降低同樣%LDL,而達成同樣RRR,
又因為ARR=baseline risk x RRR,
所以baseline risk較高者可在同成本下得到較高的效益

(4)邊際成本效益: 社會經濟能容忍到多低?

邊際成本效益ΔARR /Δcost
= baseline risk x ΔRRR/Δcost=baseline risk x Δ%LDL/Δcost
社會保險或個人必須分別決定社會成員或者個人自己每單位endpoint價值多少錢,
邊際成本效益若大於這個數值就該付出,低於這個數值就不該付出
這個目標數值target cost effect(TCE)一旦決定,就可以倒推出臨界Δ%LDL/Δcost
=邊際成本效益(ΔARR /Δcost) / baseline risk=TCE/baseline risk
也就是說臨界Δ%LDL/Δcost和baseline risk成反比,
baseline risk高到使臨界值<0.56(%LDL 日/元)的,可以容許用到較差較貴的crestor20mg
baseline risk低使臨界值落在2.86-5.66(%LDL 日/元)間時,則只能用到便宜的low potency statin,
baseline risk太低使臨界值>5.66(%LDL 日/元)時,則不應使用statin
當然此時可反過來用TCE/5.66得出啟用Leslipid的最低baseline risk
TCE/2.86得出啟用Zocor 20mg的最低baseline risk,
TCE/0.56得出啟用Crestor 20mg的最低baseline risk

(5)學名藥(Generic drug)及剝半使用

學名藥價錢相對低廉,可以增加邊際成本效益讓更低風險的人啟用statin
剝半使用可以增加邊際成本效益,但若每種藥都可剝半,
則藥物切點baseline risk同時移動,但還是同樣這幾種劑型的藥在選

(6)副作用成本

前面假設statin不會有副作用,但statin是有副作用的,而且多數似乎獨立於baseline LDL,
如果把各種副作用i分別標上價錢Pi,副作用增加風險absolute harm increment(AHIi)
邊際成本效益就會變成
Δ(ARR x endpoint price- AHI1 x P1- AHI2 x P2..)/Δcost
顯然這個數值一定會低於不考慮副作用算出來的邊際成本效益
當他變負值時表示risk>benefit,不應使用statin

其他

2013 ACC cholesterol guideline和ATP III最大的不同點
是從numerical goal directed轉換成%LDL lowering directed,
這點個人認為用%LDL當goal其實比較符合成本效益與實證資料

至於baseline risk怎麼計算,不一定要用ACC獨特的calculator,
相關學會可以考慮利用健保資料庫和成人預防保健資料庫,
推出台灣自己的calculator或scoring system,
parameter可以包括CKD stage

而fire & forget這點其實可以拿用藥前LDL當基準,用藥後看是否達到應降的%LDL,
發現沒達到,則在確定compliance沒問題後,換較強的statin
(當然這個過程可能會稍微降低邊際成本效益,而原因是該人的%LDL-cost plot偏離族群平均)

多項分布與卡方檢定

 

多項分布與卡方檢定

與卡方分布相關的有Fisher Exact Test 針對2x2 table
這邊用3x3table來解釋其原理

鬆的經濟學與鬆腰坐胯

 

 鬆的經濟學與鬆腰坐胯

鬆而不丟

完全不出力最簡單,但是也完全無效用,這不叫鬆而叫丟
鬆是用最少力量(巧力)達到最大或至少同等的效用,
想要鬆必須經過大量姿勢與動作調整試誤學習的過程,
學習如何讓不同走向的肌肉勞逸分配均勻,
也就是力量邊際效用相等化

用經濟學的說法,就如同讓各種要素對於各種產程的邊際產值均一化,
讓各種要素能發揮最大總社會效益,要素不會瞬間均衡,
需要一段時間來達到均衡,這是一種社會集體學習的過程

鬆腰坐胯

胸部為了吸氣需要相對大氣壓形成負壓而需要肋骨和胸骨環抱,
但同時限制能旋轉的幅度很小,
腰部平面唯一的骨頭支點是腰椎(Lumbar spine),
若胸部以上重心落在距離支點(腰椎)是越遠,會形成越大力矩,
導致重心對側肌肉必須付出更大收縮力量才能維持靜力平衡不致倒向一邊,
而支點(腰椎)也必須承受(抵抗)更大壓力,腰部肌肉會呈現緊張狀態

人體若能大量姿勢與動作調整試誤學習讓胸部以上重心剛好落在支點(腰椎)上,
便可以使腰椎承受最小的壓力,也讓腰椎前後的腰部肌肉群
可以用更小的收縮力量達到平衡,也就是達到鬆腰結果

行走力學

兩長骨頭以淺藍肌肉相連,肌肉收縮時除了會對兩長骨頭分別形成施力,也會對支點關節產生另一方向施力(紅色箭頭)

 另一著地長骨以深藍肌肉與軀幹骨相連,收縮時產生3處施力(粉紅色箭頭),
當兩肌肉同時收縮使支點關節受到向上合力(米黃色箭頭)

當地表光滑無摩擦力,兩肌肉收縮使兩骨夾角縮小,支點關節與軀幹骨升高
(最後會左右交換然後支點關節與軀幹骨下降)

當地表粗糙左骨著地,右骨懸空,兩肌肉收縮使支點關節與軀幹往左移動

正弦矩陣自為反矩陣

正弦矩陣自為反矩陣

Aij=sin ((ijπ)/(n+1)) 形成之n×n階矩陣,自乘後: A×A=(n+1)/2 I
可知任兩行向量之間垂直,任一行向量自乘=(n+1)/2

 非循環跳格位移矩陣拆解為多組特徵正弦矩陣

幾何看碰撞 (Geometric demonstration of collision)

幾何看碰撞 (Geometric demonstration of collision)

低速碰撞 (low velocity collision)

低速碰撞涉及之質量交換相對靜止質量非常小而可忽略,可假設質量不變,
因動量守恆故碰撞前後質心速度與動能不變,
而總動能=質心動能+內動能,動能守恆下內動能也不變,
又因質量比固定使二者內動能分配比率固定,故相對質心速度之內速度也不變,
碰撞前後之速度向量分別在質心速度為球心之球面上移動

碰撞作用軸機率

半徑分別為r1,r2之兩球碰撞時,
兩球心必須互相落在另一球心延相對速度方向為中心半徑R=r1+r2的圓柱內
碰撞作用軸為碰撞面之法向量,且通過2球心,若該向量與相對速度軸間角度θ,
碰撞機率與二球心在圓柱橫切面上投影距離Rsinθ有關
dθ間之碰撞機率正比於d(π(Rsinθ)^2)

碰撞後將分布到d2θ間之球表面積:
2πΔVsin2θ d(2θΔV)=d(4π(ΔVsinθ)^2)
兩者相除可知碰撞後之相對速度球面分布=(R/(2ΔV))^2與θ無關,
為球面上之均勻分布

高速碰撞 (high velocity collision)

高速碰撞涉及不可忽略之質量與能量交換,導致碰撞後與碰撞前之質量顯著改變,
在質量,動量與總動能守恆的條件下,一旦碰撞前質量與速度,碰撞作用力軸皆確定,
則碰撞後質量與速度只會有一組解,幾何圖示如下(圖中圓之半徑為光速)

證明則較複雜,圖示如下
光子質能同步轉移:

動量守恆使光子有進有出

特殊狀況: 光子間碰撞

 

 一般狀況:
碰撞前(綠)m1 v1, m3 v3 碰撞後(藍)分別成為 m2 v2 與 m4 v4
質心向量(紅),碰撞轉移向量(橘)

數學模式

精確勝算比(precise odds ratio)

精確勝算比(precise odds ratio)

案例:

AFP 一般來說正常不超過 20 ng/mL (因實驗室而異)
小甲和小乙打算篩檢肝癌而前往抽血驗AFP,
小甲驗出一個數值50,小乙驗出數值1000,
兩人都是同樣大於cutoff value的陽性結果,
他們的勝算比一樣嗎?

解析:

按照一般的粗略odds ratio,只考慮是否大於cutoff,
超過就是陽性(不論多高),沒超過就是陰性(不論多低),
據此來決定陽性和陰性odds ratio,
因此小甲和小乙的odds ratio同為陽性odds ratio,,
但臨床醫師看到50和1000兩個數字,
都會覺得1000那個數值讓勝算比大大增加

圖說勝算比

(本圖X軸數字與上面例子中AFP無關)


上圖紅線為病人數值分布,藍線為正常人數值分布,
線下面積表示該區間人數比率,
黑線為cut-off value(可能是透過ROC曲線決定出來),
粉紅區域表示病人出現陽性的比率,
淺藍區域表示正常人出現陽性的比率,
rough positive odds ratio 為粉紅區域/淺藍區域

小綠的綠線和小紫的紫線皆落在cut-off右邊,
被分做同類陽性,但看圖就知道,
綠線數值處紅/藍比(G/H)明顯大於紫線數值處(I/J),
也就是說小綠得病的勝算比應該明顯大於小紫,
數值線紅/藍比這才是精準的odds ratio

族群數值分布,測量誤差分布與族群測量值分布

測量誤差分布如上圖紅線分布,
若測量值分布是以抽樣樣本真實值為中心之常態分布,
反之可知樣本真實值機率分布為以測量值為中心之常態分布
族群抽樣測量值出現在u0附近du0範圍內之機率,
可由族群產生不同樣本真實值在x附近dx範圍發生之機率(藍分布),
乘上測量值uo發生而樣本真實值在x附近dx範圍之機率(紅分布),
然後對所有樣本真實值積分而得出族群測量值分布

精準勝算比(precise odds ratio) 公式 (常態分布)

圖解緩衝液 (buffer solution)

圖解緩衝液 (buffer solution)

HX1 -> H + X1
K1=[H][X1]/[HX1]
[HX1]/[X1]=[H]/K1
[T1]=[HX1]+[X1]
[HX1] = [H]/([H]+K1) [T1]
[X1]  = K1/([H]+K1) [T1]

任意平衡[H]時,buffer吸納之總酸量
[HX1]+[HX2]+...+[HXn]
= {[T1][H]/([H]+K1)+[T2][H]/([H]+K2)+...+[Tn][H]/([H]+Kn)}
可知當[H]>>K1時,該項吸納接近[T1],當[H]<<K1時,該項吸納接近0

又水之K0=10^(-14), [OH]=K0/[H]
未被吸納之總酸量會形成酸鹼差[H]-[OH] = [H]-K0/[H]

[H]-K0/[H]+{[T1][H]/([H]+K1)+[T2][H]/([H]+K2)+...+[Tn][H]/([H]+Kn)}=原始總酸量
可解出[H]

又令y=ln[H], log[H]=y/ln(10)=y/2.302=0.43y
d [T1][H]/([H]+K1) /dln[H]= [T1] K1 e^y /(e^y+K1)^2
d ([H]-K0/[H]) /dln[H]= [H]+K0/[H] = e^y+K0/e^y

以圖表示的話,

可表為多個容量Ti的容器,依pKi(等於-log Ki)將中心擺在不同高度,
如果加入的是HX,就像是注滿[H]的X容器,
如果加入的是 X (如NaHCO3), 就像是空的X容器,
而裡面流動可交換的液體量則代表[H]的量

上圖表示把酸(如醋酸)加入中性水中,
醋酸會釋出[H]直到水夠酸到相當水準兩者均衡

上圖表示把多種酸(如醋酸)和鹼(如NaHCO3)加入中性水中

按pH(垂直)加總可能總合變化線

以37C的碳酸緩衝液來說,

溫度越高Ka越大,pKa1越小,37C時為6.1 ,
又每1mmHg CO2 維持水中 0.03mmol/L CO2

25mM 碳酸液 pH 3.85
25mM 小蘇打液 pH 約9.24 (若不考慮PKa2)
加入1mM HCl 時, pH 7.48
加入2mM HCl 時, pH 7.16
加入5mM HCl 時, pH 6.70
加入10mM HCl 時, pH 6.27
加入20mM HCl 時, pH 5.49
加入HCl放出H+使HCO3被中和掉,溶液中Cl-增加同等量,
形成normal anion gap的hyperchloremic acidosis


CO2 40mmHg,pH 7.4的碳酸緩衝液
加入CO2使由40增加到46mmHg時,[CO2]濃度1.2->1.38mM
pH 變7.34, 減少0.06, [HCO3]仍是24mM(變化小於0.00005mM)

Ammomium(NH4+) 37C時pKa為8.88
pH在7.4時僅NH4+:NH3=30:1
(ammonium和碳酸的pKa平均 (8.88+6.1)/2=7.49 接近於pH 7.40)

乳酸 pKa 3.86 比碳酸高很多,
在 pH 6 以上幾乎完全解離釋出 H+ ,
只要1mM 的 乳酸就可能讓 pH 從 7.48 掉到 7.16,