cholesterol circulation model

cholesterol circulation model

膽固醇循環模型

當膽固醇循環達到動態均衡時,
排出(O)必須等於肝臟合成(M)+飲食攝取(I),
q[Gut]=O=I+M, 則[Gut]=(I+M)/q,
腸循環回收量r[Gut]=(I+M)r/q,
若忽略CETP的作用(橘色雙箭頭),
而肝臟進出必須相等,
進入肝臟: LDL內循環(C)+HDL((I+M)r/q)+M
離開肝臟: VLDL內循環(C)+膽汁b[liver]
則[liver]=[(I+M)r/q+M]/b=(rI+(r+q)M)/(qb)
內循環C=c[Liver]=(c/(qb))(rI+(r+q)M)
[LDL]=C/l=(c/(qbl))(rI+(r+q)M)
[HDL]=(I+M)r/(qh)
[LDL]/[HDL]=ch/(rbl)(I+M)/(rI+(r+q)M)

CETP溝通腸循環與內循環,當HDL相對HDL受體太多時,
膽固醇可經由LDL至肝臟LDL受體,像是電橋一般,
可以讓膽固醇回肝的效率增加,
或許這就是CETP抑制造成血中總膽固醇不降反升的原因
而這也使上面的模型出了變異


statin作用在HMG-CoA reductase,使M下降,
ezetimibe作用在腸道使r下降,q上升,

Statin  inhibition

再來考慮statin對HMG-CoA reductase的競爭性抑制作用
HMG-CoA reductase [E], HMG-CoA [S], stain[X]
E+X->EX: K8[E][X], EX->E+X: K9[EX]
E+S->ES: K1[E][S], ES->E+S: K3[ES]
ES->E+P: K2[ES]

均衡時,令總enzyme數[Et],Ki=K9/K8, Km=(K2+K3)/K1,
K1[E][S]=(K2+K3)[ES] 則[ES]=(K1/(K2+K3))[S][E]=([S]/Km)[E]
K8[E][X]=K9[EX] 則[EX]=(K8/k9)[X][E]=([X]/Ki)[E]
([S]/Km)[E]+([X]/Ki)[E]+[E]=[Et]

[E]=[Et]/(1+[S]/Km+[X]/Ki)
statin下生產速率Vs=K2[ES]=(K2[S]/Km)[E]= k2[Et] ([S]/Km)/(1+[S]/Km+[X]/Ki)
=Vmax ([S]/Km)/(1+[S]/Km+[X]/Ki)
而未用statin前[X]=0,速率Vn=Vmax([S]/Km)/(1+[S]/Km)
令j=1/(Ki(1+[S]/Km))則statin使用後/使用前速率比:
Vs/Vn=(1+[S]/Km)/(1+[S]/Km+[X]/Ki)=1/(1+[X]/(Ki(1+[S]/Km)))=1/(1+j[X])

意即使用statin [X]後,M=M0/(1+j[X])

各種statin 健保單價(102.5.6資料) 及 依照FDA資料估計%殘餘LDL 做成圖表
健保用藥品項網路查詢服務
http://www.nhi.gov.tw/query/query1.aspx?menu=18&menu_id=683&webdata_id=3468&WD_ID=756
Relative LDL-lowering Efficacy of Statin and Statin-based Therapies
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm

如果食物貢獻LDL佔35%,肝臟HMG-CoA合成貢獻LDL佔65%, 

(不考慮LDL receptor 因 Pcsk9 upregulation 下降與 HMG-CoA 總量增加)

 

全部健保statin品項(FDA劑量資料範圍)

 

 Fibrate 模型?

I=k1[S][E1]-k3[ES]= k2[ES]= k9[E2]
[ES]= k1/ (k2+k3) [S][E1]=[S]/Km [E1]
(Km=(k2+k3)/k1)
[E2]= k1k2/((k2+k3)k9)[S][E1]=[S]/Kn [E1]
(Kn=(1+k3/k2)k9/k1) (Km/Kn=k2/k9)
[E1]=[Et]/(1+[S]/Km+[S]/Kn)
I=k2[ES]=k2[Et]([S]/Km/(1+[S]/Km+[S]/Kn))
I=Vmax([S]/Km/(1+[S]/Km+[S]/Kn))=Vmax/(1+Km/[S]+Km/Kn)
=[Et]/(1/k2+(1+k3/k2)/k1/[S]+1/k9/[S])=[Et]/Kr
Kr=(1/k2+(1+k3/k2)/k1/[S]+1/k9)
當外加因素使k2上升,Kr會下降,
若I和[Et]保持不變,會使[S]下降,直到Kr回到原值,
若I和[S]保持不變,[Et]必須和Kr等比例下降,即[Et]要受[S]調節,